當地時間10月6日11時30分，剎車2025年諾貝爾生理學或醫學獎公布，逆主授予瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）,流理論爆冷摘 弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），表彰“他們關于外周免疫耐受的得諾發現”。 三位獲獎者識別出了免疫系統的生醫“安全衛士”——調節性T細胞（regulatory T cells），這些細胞防止免疫系統錯誤地攻擊機體自身。獎免“他們的疫機發現對我們理解免疫系統的運作機制，以及為什么人類不會普遍患上嚴重的制終自身免疫性疾病，具有決定性意義。剎車”諾貝爾委員會主席奧勒·坎佩（Olle Kämpe）表示。逆主三位獲獎者的流理論爆冷摘發現開啟了外周免疫耐受研究領域，并推動了用于癌癥與自身免疫性疾病治療的得諾新型醫學策略的開發。這些成果也為器官移植成功率的生醫提高帶來了新的希望。目前，獎免多項基于這一機制的疫機臨床治療方案已進入臨床試驗階段。 河北體育學院運動人體科學系教授郭曉強接受《返樸》采訪時表示，今年諾貝爾生醫獎可以說是爆了一個“大冷”，首先大家原以為是“應用年”卻頒發給了基礎項目；其次，今年如果發給免疫學領域，是否B細胞、T細胞和T調節細胞三位科學家分享更為合適？因為這一發獎預示著前兩種細胞發現基本上極大概率不會再獲獎了。 此外，郭曉強還表示，坂口志文和拉姆斯德爾等（另一位是Alexander Rudensky）因該發現曾獲得過瑞典的克拉福德獎（諾貝爾獎補充獎），原本大家都認為不會“梅開二度”，同一項發現被同一個委員會頒發兩次獎，鑒于物理獎已有先例【如2005年克拉福德獎獲得者皮布爾斯（James Peebles）分享2019年諾貝爾物理學獎，2012年克拉福德獎獲得者根澤爾（Reinhard Genzel）和蓋茲（Andrea Ghez）分享2020年諾貝爾物理學獎】，這里也就顯得不奇怪了。 中國科協研究員/中國科大副教授李旭在接受《返樸》采訪時表示：“感覺今年的諾貝爾生理學或醫學獎是繼去年給了微小RNA之后，再一次給我的冷門震撼。因為按照規律，大家都在猜“逢5逢10”的年頭應該要給醫學相關的成果，就是臨床導向會比較強的工作，但這一次給了免疫。不過雖然讓人吃驚，也在情理之中。它是作為很多現在正在高速發展的臨床治療方法的核心基礎。無論癌癥治療過程中對于被誘降的那部分免疫細胞如何清除，還是在治療自身免疫疾病的時候，如何增加體內調節T細胞的數量，都是依靠這一套實驗結果予以理論支持的。這也算是為臨床提供了強有力的支持。”
獲獎者簡介 他們揭示了免疫系統的調控機制
瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）：1961 年出生，獲美國普林斯頓大學（Princeton University）博士學位，現任美國西雅圖系統生物學研究所高級項目主管（Senior Program Manager）。
弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell） ：1960 年出生，1987 年獲美國加利福尼亞大學洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）博士學位，現任美國舊金山索諾瑪生物治療公司科學顧問（Scientific Advisor）。
坂口志文（Shimon Sakaguchi） ：1951 年出生，1976 年獲醫學博士學位，1983 年獲日本京都大學（Kyoto University）博士學位，現任日本大阪大學免疫學前沿研究中心（Immunology Frontier Research Center）杰出教授（Distinguished Professor）。 翻譯 | 郭曉強、顧舒晨、汪潤、常愷 人體強大的免疫系統必須受到精確調節，才能避免其對自身組織產生攻擊。瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）因其關于外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）的開創性發現而獲得 2025 年諾貝爾生理學或醫學獎。這些發現奠定了一個全新研究領域的基礎，并推動了新療法的發展，例如用于癌癥和自身免疫病的治療。 免疫系統是進化上的杰作。它每天保護我們免受成千上萬種病毒、細菌和其他微生物的侵襲。沒有免疫系統，我們無法生存。 免疫系統的奇跡之一是它能識別病原體，并將其與自身細胞區分開來。威脅我們健康的微生物并沒有統一的外觀——它們形態各異，有些甚至偽裝得像人類細胞。那么，免疫系統是如何判斷該攻擊什么、保護什么的呢？為什么它不會頻繁攻擊我們自己的身體？ 研究者曾長期認為答案在于中樞免疫耐受（central tolerance）：即T細胞在成熟過程中會經歷篩選，清除那些識別自身組織的細胞。但事實證明，免疫系統遠比想象中復雜。布倫科、拉姆斯德爾和坂口志文因其關于外周免疫耐受的發現揭示了免疫系統的“安保”人員——調節性 T 細胞（regulatory T cell, Treg），從而開辟了一個新的研究領域。這些發現也推動了潛在醫療手段的發展，目前這些方法正在臨床試驗中評估，有望用由此治療或治愈自身免疫病、提升癌癥治療效果，并預防造血干細胞移植后的嚴重并發癥。
圖1 1990 年代免疫學的初舞臺：T 細胞 讓我們先簡要回到 1990 年代，了解研究者當時對 T 細胞的認識——這些至關重要的“守護者”正是我們故事的主角。T細胞包括： 輔助性 T 細胞（helper T cell），它不斷巡邏全身。一旦發現入侵微生物，它們會警示其他免疫細胞共同發起攻擊。 殺傷性 T 細胞（killer T cell），它負責清除被病毒或其他病原體感染的細胞，也能攻擊腫瘤細胞。 除了這些還有其他具不同功能的免疫細胞。但在這段故事里，T 細胞是絕對主角。 發現入侵者的“傳感器” 所有T細胞表面都有特殊的T細胞受體（T-cell receptors，TCR），它們可以被認為是身體的“傳感器”，借助它們，T細胞能“掃描”其他細胞，判斷身體是否遭到攻擊。TCR的特殊之處在于：它們像拼圖一樣，每個受體的形狀都不同，由許多基因隨機組合而成。理論上，人體可以制造超過一千萬億種不同的TCR。
圖2. T細胞如何發現病毒 | 諾貝爾生理學或醫學獎委員會 插圖：Mattias Karlén 這群數量龐大、形狀各異的T細胞可以確保在被不同微生物入侵時，總有一些TCR能夠進行準確識別（圖2），包括像2019年引發新冠大流行的全新病毒SARS-CoV-2。但是，機體在制造如此多樣的T細胞受體的同時，也不可避免地會產生能識別自身組織成分的T細胞受體。那么，T細胞為何會對外敵反應，卻不攻擊自身呢？ 識別自身的T細胞會被淘汰 20世紀80年代的研究已表明：當T細胞在胸腺成熟時，會經歷一種“篩選”，把識別自身蛋白的T細胞淘汰（見圖 3）。這個篩選過程被稱為中樞耐受（central tolerance）。
圖3. 有害T細胞如何被清除 | 諾貝爾生理學或醫學獎委員會 插圖：Mattias Karlén 此外，一些研究者猜測還存在一種他們稱為抑制性T細胞（suppressor T cell）的細胞類型，專門處理那些從胸腺篩選中“漏網”的自身反應性T細胞。但當時少數研究結論夸大，且部分證據被證明不可靠，整個假說因此被學界廣泛否定，這一研究方向幾乎被放棄。 坂口志文的直覺：免疫系統存在“保安”的角色 與主流相反，日本名古屋愛知癌癥中心研究所（Aichi Cancer Center Research Institute in Nagoya, Japan）的坂口志文并未放棄。他受到一項早先被認為具有矛盾實驗的啟發：研究者切除新生小鼠的胸腺，以了解胸腺在T細胞發育中的作用。他們本以為小鼠會缺少T細胞、免疫反應減弱。但如果在出生后第3天進行切除，免疫系統卻會失控，小鼠繼而出現多種自身免疫疾病。 為進一步理解這一現象，20世紀80年代初，坂口志文從基因相同的小鼠中分離成熟的T細胞并回輸給無胸腺小鼠。結果非常有趣：似乎存在一些T細胞能夠保護這些小鼠免于自身免疫病（見圖 4）。
圖4. 激發坂口靈感的實驗 | 諾貝爾生理學或醫學獎委員會 插圖：Mattias Karlén 這些結果讓他確信：免疫系統一定存在某種“保安”的角色，能讓其他T細胞冷靜下來，保持克制不攻擊自身。但它究竟是哪類細胞？ 調節性 T 細胞的發現 區分T細胞時，研究者常依據其表面蛋白。輔助性 T 細胞可通過CD4蛋白識別，殺傷性T細胞則以CD8蛋白進行區分。 在保護小鼠免于自身免疫的實驗中，坂口使用的是CD4?細胞——通常這些細胞會“喚醒”免疫系統并讓其工作；然而在坂口的實驗里，免疫反而被按下了剎車。他的結論是：CD4? T 細胞并非同質群體，其中必定存在不同“子類”。 為了驗證這一假設，坂口需要找到區分這些不同 T 細胞的方法。這花了他十多年時間。1995 年，他在《Journal of Immunology》上向世界介紹了一個全新的 T 細胞類別：這類能使免疫系統平靜的細胞，不僅表達 CD4，還表達CD25（見圖 5）。
圖5. 坂口定義了一種新的T細胞類型|諾貝爾生理學或醫學獎委員會 插圖：Mattias Karlén 這種新發現的T細胞類型被命名為調節性T細胞。然而，許多研究者對它的存在仍持懷疑態度——他們希望看到更多確鑿的證據，才能信服坂口志文的發現。關鍵的線索隨后來自瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。 接下來，2025年諾貝爾生理學或醫學獎的故事進入了第二幕，而這一幕的序章，始于20世紀40年代美國一家實驗室里，一群體弱多病的雄性小鼠的誕生。 一種突變導致免疫系統的叛亂 在一間位于美國田納西州奧克里奇（Oak Ridge, Tennessee）的實驗室中，研究人員正在研究輻射的后果。他們的工作隸屬于曼哈頓計劃（Manhattan Project），與原子彈的研制密切相關。 而今年諾貝爾獎故事中的關鍵小鼠品系，其實是一種進化上的偶然——一些雄性小鼠意外出生時皮膚呈現鱗屑和脫皮，脾臟和淋巴腺極度腫大，并且它們只能存活幾周。 這個小鼠品系后來被命名為scurfy，并迅速吸引了研究人員的注意。當時分子遺傳學還處在萌芽階段，但他們意識到，造成這種疾病的突變必須位于小鼠的X染色體上。大約一半的雄性小鼠都患病，但雌性小鼠則可以帶著突變生存，因為它們擁有兩條X染色體，其中一條是健康的DNA。雌性小鼠因此將scurfy突變傳遞給了下一代。 到了1990年代——當分子工具變得更加精細時——研究人員開始調查為什么雄性scurfy小鼠會如此嚴重地患病。結果顯示，它們的器官正遭到T細胞的攻擊，組織被破壞。 出于某種原因，scurfy突變似乎引發了免疫系統內部的一場“叛變”。 布倫科和拉姆斯德爾尋找自身免疫疾病的解釋 兩位對scurfy突變產生興趣的研究者是瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。他們當時在位于美國華盛頓州Bothell的生物技術公司Celltech Chiroscience工作。該公司致力于開發治療自身免疫疾病的藥物，而Brunkow和Ramsdell意識到，scurfy小鼠可能在他們的研究中提供重要線索。如果他們能理解導致這些小鼠發病的分子機制，他們就能獲得決定性的洞察，了解自身免疫疾病是如何產生的。因此，他們做出了一個關鍵的決定：他們要尋找scurfy小鼠的突變基因。 在今天，科學家可以在幾天內繪制出小鼠的完整基因組并找到一個突變基因。但在1990年代，這就如同在巨大的干草堆中尋找一根針。小鼠X染色體上的DNA鏈大約由1.7億個堿基對組成。 鼠的 X 染色體由大約 1.7 億個堿基對組成。要在這龐大的 DNA 序列中找到一個微小的突變，雖然在理論上可行，卻需要大量的時間、極大的耐心，以及對當時分子生物學工具的創造性運用。 布倫科和拉姆斯德爾在DNA干草堆中找到了“針” 基因定位結果表明，scurfy突變必須位于X染色體的中部。布倫科和拉姆斯德爾成功地將潛在區域縮小到了大約50萬個堿基對。接著，他們開始了一項龐大的工作——對該區域進行詳細的測序。 這個過程耗時極長，當布倫科和拉姆斯德爾完成后，他們確認該區域包含20個潛在基因。他們面臨的下一個挑戰是：將這些基因在健康小鼠和scurfy小鼠之間進行比較。 他們一個接一個地檢查基因。直到第20個、也是最后一個基因時，他們終于可以喊出“Bingo!”。經過多年的專注努力，他們終于找到了scurfy突變（見圖6）。
圖6 布倫科和拉姆斯德爾發現了scurfy突變 | 諾貝爾生理學或醫學委員會 插圖：Mattias Karlén 此前未知的缺陷基因與?叉頭框基因（FOX）家族?高度相似。這類基因通過調控其他基因活性影響細胞發育，布倫科和拉姆斯德爾將其命名為?Foxp3?。 ?IPEX疾病的致病機制? 研究中，布倫科與拉姆斯德爾懷疑一種罕見自身免疫病——?IPEX綜合征?（與X染色體相關）可能是人類版本的“scurfy小鼠”疾病。通過基因數據庫比對，他們確定了人類?FOXP3?基因的存在。借助全球兒科醫生的樣本收集，團隊證實IPEX患兒均攜帶該基因的有害突變。 2001年，兩人在《自然·遺傳學》發表關鍵結論：?FOXP3基因突變?同時導致IPEX綜合征與小鼠疾病。這一發現引發全球實驗室研究熱潮。當學界將線索串聯后，終于意識到FOXP3基因與坂口志文發現的?調節性T細胞功能密切相關。 調節性T細胞——機體的免疫哨兵? 兩年后，坂口志文及后續研究團隊確證了?FOXP3基因?對調節性T細胞發育的關鍵調控作用。這類細胞能阻止其他T細胞錯誤攻擊自身組織（圖7），這一機制被稱為?外周免疫耐受?。此外，調節性T細胞還能確保免疫系統在清除病原體后及時“剎車”，避免持續過度激活。
圖7. 調節性T細胞如何保護我們 | 諾貝爾生理學或醫學獎委員會 插圖：Mattias Karlén 醫學應用突破? ?（1）腫瘤免疫治療?：腫瘤微環境會招募大量調節性T細胞形成保護屏障，阻礙免疫系統攻擊。當前研究聚焦于“拆解”這層屏障，使免疫細胞得以識別并殺傷腫瘤。 ?（2）自身免疫病干預?：通過補充?白介素-2（IL-2）?促進調節性T細胞增殖，已在臨床試驗中顯示潛力。移植領域嘗試利用IL-2抑制排斥反應，保護移植器官。 ?（3）細胞工程療法?：從患者體內提取調節性T細胞、體外擴增后回輸，增強免疫調控能力。通過表面抗體標記，定向引導調節性T細胞至移植器官（如肝臟、腎臟），精準抑制免疫攻擊。? 科學意義? 瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾與坂口志文的發現，揭示了免疫系統的“自控機制”，為癌癥、自身免疫病及移植醫學開辟了全新治療范式 |
